Kodėl moterys labiau linkusios sirgti Alzhaimerio liga? Aiškėja vis daugiau detalių

JAV ligų kontrolės ir prevencijos centrų (CDC) duomenimis, moterys beveik du kartus dažniau nei vyrai serga Alzheimerio liga, tačiau kol kas nepavyksta išsiaiškinti, kodėl taip yra, rašo „Medical News Today“ (MNT). 

Alzheimerio liga yra labiausiai paplitusi demencijos forma – 2020 m. ja sirgo 5,8 mln. Šiaurės Amerikos gyventojų. Senstant visuomenei, sergamumas tik didės, todėl tikimasi, kad iki 2060 m. vien Jungtinėse Amerikos Valstijose šia liga sirgs 14 mln. žmonių.

Tai reiškia, kad labai svarbu kuo greičiau išsiaiškinti priežastis, kodėl ir kaip vystosi Alzheimerio liga, kad mokslininkai galėtų tiksliau apibrėžti naujų vaistų poreikį, o gydytojai galėtų imtis ankstyvų intervencijų.

Tyrėjai išskyrė kai kuriuos genetinius variantus, kurie yra susiję su padidėjusia arba sumažėjusia Alzheimerio ligos rizika, dalis jų būdinga tik moterims.

Buvo ir kitų bandymų suprasti priežastis, kodėl Alzheimerio liga, bet ne kitos demencijos formos, labiau būdinga moterims, ir net buvo pasiūlytos hipotezės, susijusios su menopauzės poveikiu, ilgesne gyvenimo trukme ir imunine sistema.

X chromosomos nutildymas

Visos moterys turi porą X chromosomų. Embriono vystymosi pradžioje viena iš X chromosomų deaktyvuojama ir visos moters kūno ląstelės turi tik vieną X chromosomą, kuri yra transkripciškai aktyvi.

Tai padeda išvengti per didelės abiejose X chromosomose esančių genų ekspresijos. Yra keletas genų, kurie išvengia X chromosomos deaktyvacijos, tačiau to priežastis ir poveikis, kaip teigiama naujausioje tyrimų apžvalgoje, nėra iki galo suprantami.

Neseniai atliktas Klivlando Case Western Reserve universiteto mokslininkų tyrimas parodė, kad vienas iš genų, išvengiančių X chromosomos deaktyvacijos, gali būti susijęs su padidėjusia Alzheimerio ligos rizika moterims. Tyrimas publikuotas leidinyje „Cell“.

Tau baltymų kaupimosi tyrimas

Alzheimerio liga sergančių žmonių smegenų nervinėse ląstelėse ir aplink jas susidaro vadinamųjų tau baltymų raizgalynai, sutrikdantys ląstelių signalizaciją.

Procesai, dėl kurių kaupiasi šie baltymai, būdingi ne tik Alzheimerio ligai, bet ir kai kuriomis kitomis neurodegeneracinėmis būklėms. Tau baltymai formuojasi sveikuose neuronuose, tačiau yra pašalinami, veikiant kinazėmis vadinamiems fermentams, taip sutrikdant jų normalų kaupimąsi.

Tyrėjai mano, kad šį procesą sutrikdantys mechanizmai gali sukelti tau baltymų ir Alzheimerio ligai taip pat būdingų amiloidinių plokštelių sankaupas.

Ankstesni tyrimai parodė, kad prieš pasireiškiant Alzhaimerio ligos simptomams, moterų smegenyse būna didesnės tau baltymų sankaupos; kai kurie ekspertai spėja, kad tai gali būti šios ligos priežastis.

Tyrėjai mano, kad ubikvitinui specifinis peptidazės 11 (USP11) baltymas, kurio genas ekspresuojamas X chromosomoje ir kuriam pavyksta išvengti X chromosomos deaktyvacijos, pašalina vieną molekulę iš tau baltymo, todėl jis labiau susipainioja. Tai skatina tau baltymų kaupimąsi.

Norėdami patikrinti šią hipotezę, jie pirmiausia panaudojo HeLa ląsteles – taip pavadintas Henriettos Lacks, iš kurios organizmo buvo paimtas pradinis ląstelių rinkinys, vardu – kurioms išmušė USP11 ir USP13 baltymus. Proceso metu tyrėjai pastebėjo, kad tau baltymų kiekis jose buvo mažesnis.

Siekiant nustatyti, ar USP11 gamyba Alzheimerio liga sergantiems žmonėms yra išsireguliavusi, buvo lyginamas Alzheimerio liga sirgusių mirusių pacientų smegenų audinys su jokiomis demencijomis nesirgusių žmonių smegenų audiniu.

Mokslininkai nustatė, kad Alzheimerio liga sirgusių pacientų smegenų audinyje USP11 baltymo kiekis buvo 9,5 karto didesnis nei žmonių, kurie nesirgo demencija.

Galiausiai mokslininkai sukūrė peles, kurių genome nebuvo USP11 koduojančio geno, ir išsiaiškino, kad šių pelių patelių smegenyse tau baltymo kiekis yra mažesnis.

Ką tai reiškia?

Šie stebėjimai „labai įdomūs šios srities specialistams“, – sakė Didžiosios Britanijos Kardifo universiteto Demencijos tyrimų instituto direktorė prof. Julie Williams, kurios pagrindinė tyrimų sritis yra genų lokusų ir variantų, dėl kurių žmogus gali susirgti Alzheimerio liga, nustatymas.

„Nebūčiau tokia drąsi teigti, kad tai lemia lyčių skirtumus, bet galbūt kažkiek prisideda, nors teks įdėti dar daug darbo, kad galėtume pasakyti, kaip yra iš tiesų. Nežiūrint to, šis atradimas labai įdomus ir netikėtas“, – sakė ji „Medical News Today“.

J. Williams taip pat atkreipė dėmesį į tai, kad daugelis ankstesnių viso genomo asociacijos tyrimų, atliktų siekiant nustatyti, kurie genetiniai variantai gali padidinti Alzheimerio ligos išsivystymo riziką, nenagrinėjo USP11 geno, o „tą darbą reikia padaryti“.

Tyrėjai teigia, kad padidėjusi Alzheimerio ligos rizika kyla ne tik dėl moterų organizme esančio didesnio USP11 baltymo kiekio, kuris sutrikdo tau baltymų klirenso reguliavimą, bet ir dėl to, kad USP11 baltymas reguliuoja estrogenų sukeltą estrogenų receptorių aktyvumą.

Reikia daugiau tyrimų su žmonėmis

Patys autoriai pažymėjo, kad vienas iš pagrindinių jų tyrimo ribotumų yra ribotos galimybės atkartoti gautus rezultatus tyrimuose su žmonėmis.

Londono universiteto koledžo demencijos tyrimų instituto direktorius prof. Bartas De Strooperis MNT sakė, kad „[reikėtų] pastebėti, kad įrodymai [daugiausia] buvo renkami prieklinikinėje aplinkoje, analizuojant ligą ląstelių kultūrose ir pelėse, tačiau eksperimentai su šiais modeliais yra pagrįsti ir iš tikrųjų patvirtina bendras šio straipsnio išvadas“.

„Sutinku su šio tyrimo išvadomis, – sakė jis, – ir sakyčiau, kad šis darbas nusipelno tolesnių vaistų kūrėjų veiksmų, siekiant išsiaiškinti, ar su X chromosoma susieta ubikvitinui būdinga peptidazė gali būti paveikta Alzheimerio ir frontotemporalinių ligų atveju.“